幽门螺杆菌引起胃癌的潜在机理

火币pro官网下载 2023年07月25日 11:29 60 Connor

胃癌患者通常在晚期出现远处转移和化疗耐药，因而迫切需要更好地了解导致胃肿瘤发生的生物学机制，以改进目前的诊疗方法。

作为一级致癌物，幽门螺杆菌感染是诱发胃癌的最常见危险因素，影响到世界一半以上的人口。慢性幽门螺杆菌感染可能导致致癌胃上皮细胞的出现，这些异常细胞介导了胃癌的发生和发展。

在幽门螺杆菌感染过程中，多种细胞因子，如干扰素和白介素类在调节免疫和炎症反应中发挥着重要作用。其中，信号传导蛋白和转录激活物（STAT3）及其下游信号转导靶点被激活，对癌症的发生、进展起到关键作用。

幽门螺杆菌感染是怎样通过STAT3的激活来促进癌症的发生发展的呢？

研究人员注意到一个小分子——成纤维细胞生长因子家族的成员——FGFR4，此前的研究曾报道FGFR4在多种癌症类型中能促进癌细胞的增殖、侵袭、存活和化疗耐药性。

研究人员利用数据库对35例正常胃和415例胃癌组织中多种成纤维生长因子的表达进行了分析，结果发现，FGFR4是胃癌组织中唯一显著过表达的成员。结合实际病例，那些FGFR4低表达的胃癌患者总生存期和无病生存期显著延长；而肠型的患者中，FGFR4高表达则是一个不良的预后指标。

(论文图表截图）

小鼠实验结果也显示，幽门螺杆菌感染后小鼠胃组织中FGFR4的表达显著增加。这种增加在接受Napabucasin治疗后被显著消除。Napabucasin是抑制STAT3的药物，治疗降低了感染小鼠胃组织中FGFR4的蛋白水平。这说明FGFR4和STAT3之间存在联系。

研究人员使用两个数据库分析了FGFR4启动子，发现白介素6通过直接与FGFR4基因启动子上的STAT3结合来上调FGFR4的表达，而上调的FGFR4结合FGF19又反过来再次激活STAT3，形成一个正反馈环路，使应该凋亡的胃癌细胞死不了，从而加速胃癌的发展。

（论文图表截图）

这项研究表明，抑制这个正反馈环路的关键分子可以使胃癌细胞的生长受限，凋亡增加，为胃癌的治疗提供了新的思路。

参考文献：

Zhang X, Soutto M, Chen Z, et al. Induction of FGFR4 by H. pylori via STAT3 with a feedforward activation loop involving SRC signaling in gastric cancer[J]. Gastroenterology, 2022.

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